Farmakokinetik
Vad gäller för läkemedel till äldre personer?
- Absorptionen påverkas obetydligt vid stigande ålder
- Distributionen kan vara förändrad på grund av mindre andel kropps-vatten och större andel kropps-fett hos äldre
- Eliminationen är ofta reducerad hos äldre. Leder till att läkemedlets halveringstid ökar. Reducerad njurkapacitet är den absolut viktigaste
fysiologiska förändringen hos äldre. Leverfunktionen påverkas inte lika mycket
- Äldre kan också vara känsliga för bivärkningar på ett tydligare sätt än yngre (muntorrhet, yrsel, mm)
- Lång halveringstid är svårare att ställa in i rätt dos
Vad är viktigt att tänka på när man hanterar barn 1 - 12 år med läkemedel?
- Kan ha en snabbare elimination än vuxna, så dosering anpassas inte endast efter kroppsvikt.
- Kan få andra effekter och biverkningar än vuxna som skiljer sig för resp. läkemedel.
- Erferenheter och kunskap runt barn och läkemedel samlas i datapasen ePed
Vad gäller för premantura barn och barn upp till en månad kopplat till läkemedel?
Nyfödda har jämfört med äldre barn:
- bristfälligt utvecklad lever-och njurfunktion, organen under
utveckling
- nedsatta barriärer mellan hud och blod, och mellan blod och hjärna
- mindre mängd plasmaproteiner som kan binda läkemedel vilket innebär:högre koncentration av fritt läkemedel i blodet -- till starkare effekt
- Prematura och nyfödda har mer vatten och mindre fett i kroppen vilket innebär: ökad distributionsvolym för vattenlösliga läkemedel och minskad distributionsvolym för fettlösliga
- Ytterst viktigt med noggrann dosering vid små barn (stora
procentuella skillnader annars)
Ge ex. på vattenlösliga läkemedel
- Smärtstillande / febernedsättande, Paracetamol (alvedon) och morfin
- Antibiotika, Penicillin V (Kåvepenin)
- Hjärt–kärl, Atenolol (betablockerare) och Metoprolol (relativt vattenlösligt)
- Psykiatri / neurologi, Litiumsalter
Vad är en prodrug?
Prodrugs är inaktiva tills att de metaboliseras i kroppen. Det innebär en mindre risk för biverkningar och kan också ge förlängd effekt.
Syfte: Få upp bio-tillgängligheten.
levodopa -- dopamin
kodein --morfin
Vad menas med clearance?
Den blodvolym som per tidsenhet fullständigt renas från läkemedel. Mäts ofta i ml/min.
Elimination enligt 1:a ordningens kinetik:
Mängden läkemedel som avlägsnas per tidsenhet är proportionell mot koncentrationen i systemkretsloppet.
Enligt 0:e ordningens kinetik:
konstant hastighet oavsett hur mycket läkemedel som finns. Molekylerna står på kö för att brytas ned eller elimineras.
Beskriv eliminiering av läkemedel via njurarna
Urin-bildning sker via tre processer
• Glomerulusfiltration
• Tubulärsekretion
• Tubulär-reabsorption
Exkretion= glomerulärfiltration + tubulärsekretion – tubulär
reabsorption
Under ett dygn går ca 180 l genom njurarna varav 2 - 3 liter blir urin och försvinner från kroppen.
Hur påverkas det enterohepatiska kretsloppet eliminering av läkemedel?
Gäller främst stora och fettlösliga läkemedel, men kan också omfatta vattenlösliga.
Entero = tarm
Hepa = lever
Det enterohepatiska kretsloppet innebär att ett läkemedel (eller dess metabolit) utsöndras via gallan till tarmen och sedan re-absorberas tillbaka till blodet istället för att lämna kroppen med avföringen.
Effekt: Läkemedlet dröjer sig kvar i kroppen under längre tid och får förlängd effekt. Varje gång läkemedlet passerar ut med gallan kommer dock en viss mängd att gå ut med tarminnehållet, så att läkemedlet vartefter elimineras.
T ex p-piller
Beskriv cytokromiska enzymer
Enzymer i levern, fas1 metabolismen som innehåller cytokromer, proteiner med en hem-grupp (järnjon) som kan växla mellan olika oxidationstillstånd (redoxenzymer). Det gör att de kan överföra elektroner och därmed driva kemiska reaktioner, vilket modifiera molekyler så att de blir lättare att bryta ned eller utsöndra.
- Det mest kända exemplet är cytokrom P450-enzymerna.
- Undergrupper av enzymer till CYP450 är:
- CYP3A4 metaboliserar 50% av alla läkemedel
- CYP2D6 många antipsykotika och antidepressiva
- Genvariationer av enzymer förekommer, något man behöver ta hänsyn till.
Beskriv leverns två metabolister
Fas I – funktionalisering (ta av flytvästen)
Syfte: göra läkemedlet mer reaktivt/ostabilt
- Reaktioner: Oxidation, Reduktion, Hydrolys
- Enzymer: främst CYP450-systemet, påskyndar reaktionerna
- Resultat: en del läkemedel blir vattenlösliga helt och går inte till fas 2, medan en del läkemedel blir delvis vattenlösliga och går vidare till fas 2. Kan bli inaktivt, aktiv metabolit eller ibland mer toxiskt.
Fas II – konjugering - bildandet av ett konjugat. Den reaktiva fettlösliga delen binder sig till ett vattenlöslig del.
Syfte: göra ämnet vattenlösligt så det kan utsöndras
- Läkemedlet (eller fas I-metabolit) kopplas till en kroppsegen molekyl, t.ex.: glukuronsyra, sulfat, acetylgrupp eller glycin
- Resultat: oftast farmakologiskt inaktiv och lätt att utsöndra via urin eller galla.
Hur elimineras fettlösliga resp. vattenlösliga läkemedel?
1. Fettlösliga läkemedel (Hydrofoba) via Levermetabolism • Fas I • Fas II
2. Vattenlösliga (Hydrofila) läkemedel - Främst utsöndring via njurarna
Vad innebär uttrycket distributionsvolymer?
- Hur ett läkemedel fördelar sig mellan blodbanan och resten av kroppen. Är läkemedlet kvar i blodet eller ute i vävnaderna?
- Beror på läkemedlets egenskaper
- Fettlöslighet
- Plasmaproteinbindning
- Vävnadsbindning
(storlek, laddning och fettlöslighet)
- Låg distributionsvolym, < 20 l = det mesta av läkemedlet stannar i blodbanan.
- Hög distributionsvolym > 42 l = det mesta av läkemedlet går ut till vävnaderna. T ex paracetamol
- Den volym som skulle krävas för att innehålla hela mängden läkemedel i kroppen vid samma koncentration som i plasma.
- Skenbar distributionsvolum är ett teoretiskt mått som ger en indikation om läkemedlet fördelar sig framför allt i plasma eller i vävnad. Är användbart för att det påverkar halveringstiden och därmed ger en hint om doseringsgraden.
- Önskvärt är att ha så liten distributionsvolym som möjligt, då det ger en kort halveringstid och snabb möjlighet att nå steady-state.
- Vd=Mängd läkemedel i kroppen/Plasmakoncentration
- Distributionsvolymen är en teoretisk volym som anger: Hur stor volym som skulle behövas för att ge samma läkemedelskoncentration som den man mäter i plasma.
- Vd kan alltså bli större än hela kroppens verkliga volym – eftersom det inte är en fysisk volym utan ett mått på fördelning.
Vad menar man med proteinbindningsgrad?
Proteinbindningsgrad anger hur stor andel av ett läkemedel i blodet som är bundet till plasmaproteiner (främst albumin eller α₁-syraglykoprotein). Hög proteinbindning kan ge längre halveringstid och mindre distributionsvolym.
Nämn några distributionsbarriärer
1. Blod–hjärnbarriären (BBB) - mellan blodet och CNS
Täta cellförbindelser (tight junction) + astrocyter och pericyter. Släpper främst igenom: små, fettlösliga, oladdade ämnen
2. Placenta
3. Blod–testis-barriären - skyddar spermiebildningen
4. Blod–ögon-barriären - Till retina och kammarvätska
Beskriv distributionen i kroppen av läkemedel.
- Avser läkemedlets distribution från blodet till perifer vävnad, via kapillärerna. (Proteiner är så stora molekyler att de inte kan gå imellan)
Transport i blodet:
- Bundet till proteiner, främst albumin (Sura läkemedel binder lättare till albumin jämfört med basiska, som binder lättare till vävnader ute i kroppen.)
- Fritt i blodplasma - den delen som kan diffunder ut i vävnaderna.
Andelen bundet och fritt läkemedel i blodet varierar mellan olika läkemedel.
Läkemedel bundet till protein i blodet kommer :
- vara inaktivt
- distribueras långsammare i kroppen
- Utsöndras långsammare från kroppen
Hur snabbt och i vilken mängd läkemedlet fördelar sig beror på
- Blodflöde och distributionsbarriärer
- Läkemedlets bindning till plasmaproteiner
- Läkemedlets vatten-och fettlöslighet. Fettlösliga läkemedel kan binda sig i fettvävnader/fettdepåer och minska effekten av ett läkemedel.
- Molekylstorlek
Vad innebär att ett läkemedel följer första ordningens kinetik?
Icke- mättnads kinetik = första ordningens kinetik (den vanligaste)
Hur snabbt ett läkemedel avlägsnas från kroppen beror på hur mycket läkemedel som finns i kroppen.
- Elimineringshastigheten är proportionell mot läkemedlets koncentration i kroppen
- Ju högre koncentration, desto snabbare elimination
- En konstant andel (%) av läkemedlet elimineras per tidsenhet (inte en konstant mängd)
- Halveringstiden är konstant
- Steady state nås efter ca 4–5 halveringstider
Vad heter smärlindrande läkemedel med ett annat ord?
Analgetisk effekt
Hur elimieras läkemedel?
- Vattenlösliga läkemedel utsöndras direkt via njurarna
- Fettlösliga metaboliseras (bryts ner) först. Sker främst i levern (fas1 och fas2). CYP 450 Enzymer omvandlar läkemedel till:
a.) mer vattenlösliga molekyler
b.) oftast mindre aktiva (ibland aktiva)
- Metaboliterna kan sedan utsöndras
2. Exkretion (utsöndring)
- Främst via njurarna → urin
- galla → feces
- lungor (flyktiga ämnen, t.ex. anestesigaser)
- i liten grad svett, saliv, bröstmjölk
Hur räknar man ut biologiska tillgängligheten?
Absolut biotillgänglighet
Jämför peroralt (eller annat extravaskulärt) med iv (100 %)
1. Man ger läkemedlet direkt i blodet (intravenöst). Då vet man att hela dosen når blodet (100 %).
2. Vid ett annat tillfälle ger man samma läkemedel på ett annat sätt, t.ex. som tablett.
3. Man mäter läkemedels-koncentrationen i blodet över tid efter båda tillfällena.
4. Sedan jämför man hur mycket läkemedel som totalt har funnits i blodet efter tabletten jämfört med efter den intravenösa dosen.
Vad menas med biotillgänglighet?
- Hur mycket av läkemedlet som verkligen kommer ut i blodet och kan göra sitt jobb.
- Intravenös (iv) tillförsel = 100 % biotillgänglighet
- Perorala läkemedel har ofta lägre biotillgänglighet
- Biotillgängligheten (f) anges i ett tal mellan 0-1 eller som ett procenttal mellan 0-100% (F).
- En del läkemedel tas aldrig upp i tarmen, utan lämnar kroppen via faeces. Det påverkar biotillgängligheten negativt.
Vad innebär steady state för ett läkemedel?
- Lika mycket läkemedel tillförs som elimineras per tidsenhet
- Läkemedlets koncentration i blodet ligger stabilt mellan doserna (den pendlar lite upp och ner, men runt samma nivå)
- Nås vanligtvis efter cirka 4–5 halveringstider för läkemedlet
- Det gäller oavsett dosstorlek (förutsatt att doseringen är regelbunden)
- Det är först vid steady state man kan:
1. bedöma full behandlingseffekt
2. tolka plasmakoncentrationer korrekt
3. avgöra om dosen är lagom, för låg eller för hög
- Terapeutiskt intervall inom steady state är det “säkra och effektiva” koncentrationsfönstret (skillnanden mellan toppen och dalen i koncentration). Målet är att steady state ska ligga inom detta fönster.
Hur mäts koncentrationen av ett läkemedel i kroppen?
- Koncentrationen i plasman (mg/l) per tidsenhet (h)
- Utsöndras normalt enligt första ordningens kinetik, vilket innebär att utsöndringen är proportionell mot mängden läkemedel.
- Halveringstid: den tid det tar att halvera koncentrationen av ett läkemedel i blodet (gäller första ordningens kinetik). Efter fem halveringstider är läkemedlet ute ur kroppen (mer än 96 % har förbrukats).
Hur kan transporten av läkemedel ske genom cellmembranet?
1. Passiv diffusion över lipidlager fettlösliga icke-joniserade läkemedel, förflyttas med koncentrationsgradienten.
Vanligaste transportmekanismen för läkemedel.
Går från hög koncentration till låg koncentration!
2. Passiv diffusion genom små porer – gäller små
vattenlösliga ämnen. I praktiken är de flesta läkemedel ofta för stora.
3. Transport med hjälp av transportproteiner, s k aktiv trasnsport-finns bland annat i gallgångarna, njurtubuli samt blod-hjärnbarriären.
(Då transporten sker mot koncentrationsgradienten kräver den energi, ATP.)
4. Endocytos/pinocytos: Cellen slukar läkemedlet i en vesikel. Används för stora molekyler, så som proteiner eller vissa antikroppar.
Beskriv vad som gäller för absoroption av läkemedel
- Tas läkemedel per oralt absorberas medicinen i tunntarmen, där pH är 7,4 (går snabbast för basiska läkemedel). Från tarmlumen genom slemhinnan till blodet. Huvuddelen av absorptionen sker i tunntarmen. För att absorberas måste läkemedlet passera genom epitelcellerna i tarmväggen. Små fettlösliga molekyler passerar snabbast
- Absorptione kan vara både lokal och systemisk, d v s ut i blodomloppet.
- Absorptionshastigheten påverkas av:
1. blodflöde (subkutan injektion långsammare än intermuskulär)
2. läkemedlets fettlöslighet & joniseringsgrad (Små fettlösliga läkemedel tar sig snabbt genom cellens membran vilket ger en snabb absorption, på samma sätt tas oladdade molekyler upp mycket lättare än laddade)
3. fysiologiska faktorer (magsäckens tömningstid,
tarmmotilitet, bakterieenzymer, ålder)
4. interaktioner (föda, andra läkemedel)
Vilka tre olika huvudfaser finns det för kinetisk överförande av medicin i in kroppen?
- Absorption: Läkemedlet överförs från administrations-stället till systemcirkulationen.
- Distribution: Läkemedlet fördelar sig till de vävnader där det är
lösligt. En del läkemedel stannar kvar i blodomloppet.
- Elimination: Kroppen metaboliseraroch utsöndrar läkemedlet.
Elimination kan delas upp i Metabolismen och Exkretion.
Vad är farmakologi, farmakokinetik och farmakodynamik ?
Farmakologi: Läran om läkemedel
Farmakokinetik: Läran om ett läkemedels omsättning/rörelse i
kroppen.
Farmakodynamik: Läran om vilka effekter läkemedlet har och hur de påverkar kroppen.
Ge ex. på lokal absorption
- hudkräm på eksem
- Suppositorium vaginalt för svampinfektioner
- Spray mot astma
- Ögon/näs spray
Beskriv förstapassage metabolismen
- Läkemedlet går från övre tunntarmen in i porta-systemet, vener som går till levern, d v s Blodet från tarmen går via levern innan det kommer till systemcirkulationen
- Levern metaboliserar delar av läkemedlet innan det når resten av kroppen.
Beskriv absorptionen rektalt
- 50 % går via levern, förstapassagemetabolismen
- 50 % går direkt till systemkretsloppet
Vilka hinder finns för läkemedlet vid enteral absorption?
- Nedsatt ventrikeltömning (läkemedelet ligger länge i matsäcken) minskad motilitet
- magsyran, pH = 2
- matspjälkningsenzymer bryter också ner (amylas, lipas och protas). T ex insulin
- Interaktioner med annan mat och dryck. T ex mjölk som hindrar upptagning av järn.
- Första passage metabolismen
Läkemedel som är fettlösliga, små och opolariserade tas lättast upp.
Vad är biotillgänglighet?
- Hur stor andel av läkemedlet som når fram till systemkretsloppet.
- Beroende av både administrationsform och läkemedelsform
Vad påverkar distribution av läkemedel från blodet till vävnaderna?
Blodcirkulationen genom vävnaden
- Hjärna, njurar och lever får läkemedlet snabbt
- Benvävnad och fettvävnad får läkemedel långsamt
Läkemedlets egenskaper:
- storleken på molekylerna (små lättare än stora)
- laddning på molekylen (oladdade lättare än laddade)
- Molekylens fettlöslighet (lättast om den är fettlöslig)
- Mängden bundet till protein i blodet
Blodvävnads barriären
- Enkel passage från kappilär till vävnad för fria läkemedel
- blodbarriärer hindrar passagen
Vad är speciellt med leverns kapillärer?
Kapillärer i levern = sinusoider
• Diskontinuerligt endotel
• Fenestreringar (endotelceller med stora porer)
• Ofullständigt/inget basalmembran
→ mycket hög permeabilitet.
Varför måste läkemedel metaboliseras?
- Vattenlösliga läkemedelsmolekyler följer med urinen ut i kroppen.
- Fettlösliga läkemedelsmolekyler re-absorberas tillbaka till blodet i njurarna
Vad betyder konjugerat?
Konjugering = kroppen fäster en kemisk grupp på läkemedlet → mer vattenlösligt → lättare att utsöndra.
Vad innebär det att läkemedlet oxiderar?
Oxidation = enzymstyrd kemisk förändring där läkemedlet reagerar med syre → strukturen ändras → blir mer vattenlösligt och lättare att bryta ner.
Oxidation kan:
• inaktivera läkemedlet, eller
• ibland aktivera ett prodrug (läkemedel som först måste omvandlas).
Vad står UGT-systemet för?
UGT-systemet = leverenzym som kopplar glukuronsyra till läkemedel och andra ämnen → mer vattenlösliga → lättare att utsöndra.
UGT-systemet är ett enzymsystem i levern som hjälper kroppen att avgifta och göra ämnen mer vattenlösliga så att de kan utsöndras.
UGT står för uridin-difosfat-glukuron-osyl-transferas
Vad innebär nollte ordningens kinetik?
Mättnads kinetik eller icke linjär kinetik
- Levern klarar inte av att metabolisera allt utan läkemedelsmolekylerna står på rad för att metaboliseras.
- Avlägsnande av läkemedel från kroppen sker med en konstant hastighet (istället för proportionerligt mot koncentrationen).
- Även en liten dos-ökning ökar läkemedelskoncentrationen = stor risk för biverkningar och överdoseringar.
Ex. PEST
- fenytoin (phenytoin)
- etanol (alkohol)
- salicylater (höga doser)
- teofyllin
Beskriv vad som menas med halveringstid.
- Den tid det tar för 50% av läkemedlet att avlägsnas från kroppen.
- Förkortas T 1/2
- Olika från läkemedel till läkemedel
- Kan hittas i FASS under farmokokinetiken
Nämn nackdelar och fördelar med lång halveringstid.
Fördelar:
- Stabil nivå av läkemedlet
- Medicinen behöver inte tas ofta
- Att glömma ta en dos av läkemedel med lång halveringstid är OK
Nackdelar:
- Tar lång tid innan läkemedelet ger effekt
- Biverkningar varar längre efter att läkemedlet avslutats
- Tar tid att justera en dos
Vad hämmar biotillgängligheten?
- Ofullständigt upptag (absorption) i tarmen
-Första-passagemetabolismi tarmvägg och lever. En del läkemedel metaboliseras redan i tarmväggen. Absorberat läkemedel filtreras genom levern innan det förs vidare till systemkretsloppet. (Gäller framför allt fettlösliga läkemedel, medan de vattenlösliga molekylerna står emot absorptionen.)
- Biotillgängligheten beror på hur stor andel av läkemedlet som genomgår en metabolism i levern