fRANAK - essäfrågor
Varför är vitamin A-syra (retinsyra) farlig under fosterutvecklingen, och vad är mekanismen bakom skadorna?
Retinsyra är teratogen och kan ge fosterskador i t.ex. ansikte, hjärna, hjärta och thymus – organ som bildas tidigt och är känsliga för störd genreglering.
Mekanism: Retinsyra binder till RAR/RXR-receptorer som styr utvecklingsgener som Hox. För höga nivåer stör detta system → felaktig organbildning.
Varför är artskillnader i känslighet för talidomid viktiga, och vilken av Wilsons principer illustrerar detta?
Talidomid gav fosterskador hos människa men inte hos flera djurarter, vilket visade att djurförsök inte alltid speglar human risk. Lärdomen var att försöksdjur måste väljas med omsorg.
Detta ledde till Wilsons princip II: känslighet för teratogener varierar med utvecklingsstadium och art → exponeringstid och biologiska skillnader påverkar risken.
Vad är EudraVigilance, vilka två typer av biverkningsrapporter finns, och hur skiljer de sig?
EudraVigilance är EU:s databas för biverkningar av läkemedel.
Det finns två typer av rapporter:
Spontana rapporter: Från patienter eller vårdpersonal efter att läkemedlet börjat användas. Visar verkliga biverkningar, men är mindre kontrollerade.
Kliniska prövningsrapporter: Från kontrollerade studier före godkännande. Mer noggranna och detaljerade, men baseras på utvalda patientgrupper.
Skillnad: Spontana rapporter kan avslöja oväntade biverkningar i vardagen, medan kliniska rapporter ger mer exakt data i kontrollerad miljö.
a) Nämn 1 fas I- och 2 fas II-enzymer som är polymorfa.
b) Vilka läkemedel metaboliserar de, och hur påverkar polymorfism läkemedelssäkerheten?
a) Enzymer och substrat:
CYP2D6 (fas I): kodein, metoprolol
UGT1A1 (fas II): irinotekan
NAT2 (fas II): isoniazid, hydralazin
b) Effekter av polymorfism:
CYP2D6:
– Långsam metaboliserare → kodein ger ingen effekt
– Ultrarapid → risk för morfinöverdos
UGT1A1: Minskad glukuronidering av SN-38 → risk för svår toxicitet (t.ex. diarré)
NAT2: Långsam acetylator → högre läkemedelsnivåer → risk för nervskada
Hur designar du prekliniska studier för att bedöma om ett nytt läkemedel är säkert för gravida?
För att utvärdera säkerhet vid graviditet krävs tre typer av prekliniska djurstudier:
1. Fertilitetsstudie (segment I)
– Art: t.ex. råtta
– Undersöker påverkan på fertilitet, befruktning och tidig embryoutveckling.
2. Teratologistudie (segment II)
– Två arter: t.ex. råtta och kanin
– Läkemedlet ges under organbildning.
– Undersöker missbildningar, fosterdöd eller tillväxthämning.
3. Perinatal/postnatal studie (segment III)
– Art: t.ex. råtta
– Ges från sen till efter födsel.
– Undersöker effekter på förlossning, tillväxt och beteende hos avkomman.
Varför är warfarin teratogent och vad är mekanismen?
Warfarin är teratogent eftersom det stör fostrets skelett- och hjärnutveckling.
Mekanism: Det hämmar vitamin K-återvinning → minskad karboxylering av viktiga proteiner → missbildningar i ben och CNS (s.k. fetal warfarin syndrom).
Vad är farmakovigilans och hur hanteras det av myndigheter och läkemedelsföretag (MAH)?
Farmakovigilans är övervakning av läkemedelssäkerhet efter att ett läkemedel godkänts. Syftet är att upptäcka, utvärdera och förebygga biverkningar.
Myndigheter (t.ex. EMA, Läkemedelsverket):
– Tar emot och analyserar biverkningsrapporter
– Fångar upp säkerhetssignaler
– Beslutar om åtgärder (t.ex. varningar eller indragningar)
MAH (läkemedelsföretag):
– Rapporterar biverkningar
– Lämnar säkerhetsrapporter (PSUR)
– Följer riskhanteringsplan (RMP)
Nämn tre vanliga polymorfa enzymer och deras viktigaste substrat. Hur påverkar polymorfism läkemedelssäkerheten?
1. CYP2D6
Substrat: Kodein
Effekt: Kodein måste omvandlas till morfin för att ge smärtlindring.
– Långsam metaboliserare: för lite morfin → ingen effekt
– Ultrasnabb: för mycket morfin → risk för andningsdepression
2. CYP2C9
Substrat: Warfarin (blodförtunnande)
Effekt: Långsam nedbrytning → för höga nivåer → risk för blödning.
→ Dosen måste anpassas efter genetik.
3. CYP2C19
Substrat: Klopidogrel (prodrug mot blodproppar)
Effekt: Långsam metaboliserare aktiverar inte läkemedlet fullt → risk för blodpropp
Vad är farmakovigilans?
Farmakovigilans är övervakning av läkemedelssäkerhet efter godkännande. Syftet är att upptäcka, förstå och förebygga biverkningar.
Hur hanteras farmakovigilans i praktiken?
Myndigheter (t.ex. EMA, Läkemedelsverket):
– Tar emot och analyserar biverkningsrapporter
– Upptäcker signaler om risker
– Kan ändra produktinfo eller dra in läkemedel
– Viktiga enheter:
• CHMP – bedömer läkemedel
• PRAC – hanterar säkerhetsrisker
MAH (läkemedelsföretag):
– Samlar in och rapporterar biverkningar
– Skickar in säkerhetsrapporter (PSUR)
– Följer en riskhanteringsplan (RMP)
Fas II-enzymet UGT1A1 som är polymorfa. Nämn dess substrat och hur påverkar polymorfism läkemedels säkerheten?
UGT1A1 (fas II): irinotekan
långsam metaboliserare – Nedsatt nedbrytning av irinotekans aktiva metabolit → risk för allvarliga biverkningar som diarré och benmärgssuppression
a) Hur påverkar förändrad mängd fostervatten fostret?
b) Vilka organ drabbas och varför?
c) Vilken läkemedelsklass kan orsaka detta?
a) Drabbade organ: Lungor och skelett/muskler
b) Fostret behöver fostervatten för att kunna röra sig (→ normal skelett- och muskelutveckling) och för att lungorna ska mogna genom att fostret "andas" in vätskan. Vid för lite fostervatten (oligohydramnios) störs denna utveckling.
c) NSAID kan orsaka detta genom att stänga ductus arteriosus för tidigt → minskat blodflöde till fostrets njurar → mindre urin → mindre fostervatten.
a) Vad säger Wilsons princip III inom teratologi?
b) Ge två exempel som visar detta.
a) Effekten av ett ämne på fostret beror på när under utvecklingen exponeringen sker. Vissa perioder, t.ex. organbildning (organogenes), är extra känsliga.
b)
– Alkohol i första trimestern → fosterskador (t.ex. FAS)
– Isotretinoin tidigt i graviditet → missbildningar i ansikte och hjärna
a) Vad är en teratogen?
b) Vilka missbildningar orsakar fenytoin och vad är mekanismen?
a) Teratogen: Ett ämne som kan orsaka fosterskador under graviditet.
b) Fenytoin – missbildningar:
– Hjärtdefekter
– Ansikts- och skelettmissbildningar (t.ex. gomspalt)
– Neurologiska störningar
Mekanism:
Fenytoin orsakar oxidativ stress och hämmar folsyrametabolism → stör celldelning och hjärnutveckling.
a) Vilka fosterskador kan orsakas av maternal diabetes?
b) Nämn en typisk defekt och förklara mekanismen.
c) Vad påverkar graviditetsutfallet?
a) – Stort barn (LGA), hjärtfel, neurala defekter, andningsstörningar, hypoglykemi
b) Exempel: Hjärtfel
Mekanism: Högt blodsocker → fostret producerar mycket insulin → stör organutveckling. Även oxidativ stress och inflammation bidrar.
c) Bra blodsockerkontroll före och under graviditet är avgörande för ett bra utfall.
Varför ska man vara försiktig med läkemedel som är substrat för polymorfa enzymer vid amning?
Mödrar med genetisk variation i enzymer (t.ex. CYP2D6) kan bryta ner läkemedel olika snabbt → olika mängder hamnar i bröstmjölken.
Spädbarn har omogna enzymer och kan inte bryta ner läkemedlet effektivt → risk för biverkningar.
Därför behövs försiktighet vid amning.
Vad är syftet med en riskhanteringsplan inom farmakovigilans, och vem ansvarar för den?
Syftet med riskhanteringsplan är att upptäcka, förebygga och hantera risker med ett läkemedel samt informera hälso- och sjukvård om dessa risker.
Ansvarig är innehavaren av marknadsföringstillståndet (läkemedelsföretaget).
Myndigheter (t.ex. EMA, Läkemedelsverket) godkänner och följer upp planen
Varför görs sambandsbedömning inom farmakovigilans, och vilka kriterier används?
Sambandsbedömning görs för att avgöra om en biverkan har orsakats av ett läkemedel. Det är viktigt för att identifiera nya risker, förbättra säkerheten och ge säkra behandlingsrekommendationer.
Kriterier som används är:
– Tidsamband (biverkan uppstår efter läkemedelsstart)
– Konsistens (biverkan återkommer vid upprepad användning)
– Farmakologisk rimlighet (stämmer med läkemedlets verkan)
– Exkludering av andra orsaker
Vad innebär signalsparning
Signalspaning innebär att man letar efter mönster (”signaler”) i rapporterade data som kan tyda på nya eller oväntade biverkningar. När en signal upptäcks utreds den vidare för att avgöra om det finns ett faktiskt samband med läkemedlet.
När är individbaserad läkemedelsbehandling aktuell och varför är den viktig för säkerhetsövervakning?
Individbaserad behandling anpassas efter patientens genetik, ålder, kön och hälsa.
Den är viktig eftersom olika personer kan reagera olika på samma läkemedel.
Genetiska skillnader (t.ex. i metabolism) påverkar både effekt och biverkningsrisk.
Därför måste säkerhetsövervakning ta hänsyn till individuella skillnader för att minska risker och förbättra behandlingen.
Vilket fas II-enzym orsakar biverkningar av isoniazid, och vad är mekanismen bakom?
Enzym: NAT2 (N-acetyltransferas 2)
Polymorfism: Långsamma acetylatorer bryter ner isoniazid långsamt → toxiska metaboliter ansamlas.
Effekt: Ökad risk för perifer neuropati och leverskador p.g.a. oxidativ stress och mitokondrieskador.
Vilka är symtomen, mekanismen och konsekvenserna av preeklampsi?
Symtom:
– Högt blodtryck
– Protein i urin
– Huvudvärk, synrubbningar
– Svullnad i ansikte och händer
Mekanism:
Dålig placentautveckling → minskat blodflöde → ämnen frisätts som skadar kärl (endotel) → vasokonstriktion och inflammation → högt blodtryck och organsvikt
Konsekvenser:
– Mamma: risk för kramper (eklampsi), leverskada, njurskada, stroke
– Foster: tillväxthämning, syrebrist, för tidig födsel
Hur klassificeras läkemedel för användning under graviditet i FASS, och vad innebär de olika klasserna?
FASS delar in läkemedel i fyra graviditetsklasser (A–D):
Klass A:
Stor erfarenhet från gravida → ingen ökad risk för fosterskador.
Klass B:
Begränsad data på människa, men djurstudier tyder inte på fosterskada.
Kan delas in i B1, B2 och B3 beroende på djurdata.
Klass C:
Risk för skadlig effekt på fostret, utan att vara direkt missbildande.
Används bara om nytta överväger risk.
Klass D:
Visad risk för fostret/missbildningar hos människa.
Ska endast användas vid allvarliga sjukdomar där alternativ saknas
Hur definieras biverkan enligt EU:s nya lagstiftning, och hur skiljer det sig från sjukvårdens syn?
Regulatorisk definition (EU):
En biverkan är en skadlig och oönskad effekt som uppstår i samband med användning av ett läkemedel, oavsett om läkemedlet använts korrekt, felaktigt, vid överdos, missbruk eller off-label.
Skillnad från sjukvården:
I vården tolkas biverkan ofta som en misstänkt negativ reaktion vid korrekt användning. Den kliniska bedömningen tar inte alltid hänsyn till kopplingen till läkemedlet, vilket krävs i regulatoriska sammanhang.
Vilken är den vanligaste polymorfismen och hur uppstår den?
Den vanligaste polymorfismen är variation i enzymaktivitet, särskilt i läkemedelsmetaboliserande enzymer som t.ex. CYP2D6.
Polymorfismer uppstår genom genetiska mutationer, som kan vara ärvda från föräldrar.
Detta leder till att vissa personer har långsam metabolism (t.ex. med två defekta alleler), medan andra har ultrasnabb metabolism (t.ex. med flera aktiva kopior av genen).
Vad är mekanismen bakom teratogena effekter av:
a) Valproinsyra
b) Joniserande strålning
a) Valproinsyra:
Hämmar HDAC → påverkar genuttryck under organbildning → kan leda till neuralrörsdefekter (t.ex. ryggmärgsbråck)
b) Joniserande strålning:
Skadar DNA i snabbt delande celler → kan ge CNS-skador, mikrocefali, tillväxthämning eller missfall, beroende på dos och tidpunkt
Ge ett exempel på ett antiepileptiskt läkemedel som är teratogent. Vad orsakar det för missbildningar och vad är mekanismen?
Exempel: Fenytoin
Missbildningar: Gomspalt, tillväxthämning, kraniofaciala defekter, hjärtfel (VSD/ASD), CNS-skador
Mekanism: Fenytoin bioaktiveras till reaktiva metaboliter → orsakar oxidativ stress och celldöd (apoptos) i känsliga vävnader under organbildningen
Vad är totipotenta och pluripotenta celler, och vad betyder det för embryot?
Totipotenta celler:
Kan bilda alla celltyper, inklusive embryo och moderkaka. Zygoten är totipotent.
Pluripotenta celler:
Från vecka 3, kan bilda alla kroppens celler men inte moderkaka. Organbildningen börjar.
Betydelse :
Skador i detta skede kan ge missbildningar, eftersom cellerna börjar specialiseras.
Vad är ett teratogent ämne? Ge två exempel. Hur skiljer sig embryonal- och fosterperioden?
Teratogent ämne:
Ett ämne som kan orsaka missbildningar under fosterutvecklingen. Exempel: Talidomid, warfarin
Embryonal fas:
Vecka 3–9, då organ bildas → störningar ger strukturella missbildningar.
Fosterperiod (v. 9–40):
Tillväxt och mognad, störningar ger främst funktionella skador.
Vad är skillnaden mellan ogynnsam händelse och biverkning? Vilka fyra faktorer används för att bedöma om en negativ effekt är en biverkning?
En ogynnsam händelse är en negativ effekt som kan bero på läkemedel – men behöver inte.
En biverkning har ett orsakssamband med läkemedlet.
Fyra faktorer för bedömning:
Tidsamband – inträffade det efter läkemedelsstart?
Dossamband – blir effekten värre vid högre dos?
Mekanismstöd – är effekten rimlig utifrån läkemedlets verkan?
Dechallenge/Rechallenge – försvann effekten när läkemedlet togs bort? Kom den tillbaka?
Läkemedelskandidat X är en prodrug med stor enzym-polymorfism. Hur doseras den till ultrasnabba vs långsamma metaboliserare?
Ultrasnabb metaboliserare: Bioaktiverar snabbt → höga nivåer av aktiv substans → risk för biverkningar → lägre dos behövs.
Långsam metaboliserare: Bioaktiverar långsamt → låg nivå av aktiv substans → sämre effekt → högre dos behövs.
Ge exempel på ett läkemedel där polymorfism i ett fas II-enzym orsakar biverkningar. Beskriv mekanismen.
Isoniazid metaboliseras av NAT2 (fas II).
Långsamma acetylatorer (pga polymorfism) bryter ner isoniazid långsamt → mer toxiska metaboliter bildas via CYP2E1 → leverskada (hepatotoxicitet).