modul 1
1a) Joniserbara substanser uppvisar en pH-beroende löslighet. I bilden nedan är den pH-beroende lösligheten för en substans angiven. Vilken information kan du inte erhålla från denna graf?
substansens lipofilicitet
Hur kan den maximalt absorberade dosen (MAD) för ett oralt läkemedel uppskattas?
Genom att analysera läkemedlets löslighet och permeabilitet i tarmen
1b) Läkemedlet Taflotan® är ett ögondroppspreparat och är en klar, färglös lösning som
tillhandahålls i endosbehållare av plast. Varje endosbehållare innehåller 0,3 ml lösning.
Antag att en droppe som administreras till ögat har volymen 30 mikroliter. Vilken koncentration bör ögonberedningen ha om dosen ska vara 0,45 mikrogram per öga?
En droppe = 30 mikroliter = 0,030 ml
Dosen = 0,45 mikrogram per öga
Vi söker koncentration i µg/ml
Koncentration = Dos / volym = 0,4 μg / 0,003 ml = 15 μg/ml
svar: 15 mikrogram per ml
När behöver ett läkemedelsföretag göra en bioekvivalens-studie? Ange 3 olika anledningar.
1. Vid byte från originalläkemedel till generiskt läkemedel. För att visa att det generiska läkemedlet har samma upptag och effekt som originalet.
2. Vid ändringar i formuleringen. Exempel: byte av hjälpämne eller tillverkningsmetod. Det kan påverka hur läkemedlet frisätts och tas upp i kroppen.
3. Vid byte av administreringsväg eller dosform. T.ex. från tablett till kapsel eller från lösning till depåform. Krävs för att visa att läkemedlet fortfarande fungerar likvärdigt.
Nämn fyra (4) faktorer som kan påverka fraktion absorberad, och hur varje faktor kan påverka fraktion absorberad negativt. Fysiologiska egenskaper ska inte nämnas.
1. Låg löslighet i vatten. Dåligt lösliga läkemedel kan inte lösas upp → sämre absorption.
2. Stor partikelstorlek. Stora partiklar löser sig långsamt → minskar mängden som tas upp.
3. Fel polymorfform. Vissa kristallformer löser sig sämre än andra → ger lägre absorption.
4. Interaktion med hjälpämnen. Hjälpämnen som binder API:t (t.ex. vissa komplexbildare) kan minska mängden fritt läkemedel för absorption.
Ge förslag på absorptionsmekanism med förklaring
Transportörmedierad absorption (t.ex. PepT1)
- Läkemedlet liknar en peptid, är laddat och hydrofilt → tas troligen inte upp passivt.
- PepT1-transportörer i tarmen känner igen små peptider och kan aktivt ta upp substansen.
- Substansen har låg fettlöslighet (log D = –1) → passiv diffusion fungerar dåligt. Transportproteiner kan därför hjälpa till att få in läkemedlet i kroppen.
Farmakologerna och läkemedelskemisterna föreslår att ni ska utveckla en beredning med kontrollerad frisättning för att reducera antalet doseringstillfällen till ett per dygn. Som expert på läkemedelsabsorption avråder du från detta. Varför?
Varför avråda från kontrollerad frisättning?
Risk för minskad absorption längre ner i tarmen
- Substansen tas troligen upp i övre delen av tarmen där transportörerna finns.
- Vid kontrollerad frisättning frisätts läkemedlet långsamt längs hela tarmen → risk att det inte hinner tas upp innan det lämnar kroppen.
- Kontrollerad frisättning kan göra att läkemedlet frisätts där det inte kan tas upp → lägre effekt.
Ni ska ta fram en oral suspension, men läkemedlet löser sig för långsamt i kroppen. Vilka tre åtgärder kan förbättra upplösningshastigheten in vivo?
A. Minska partikelstorleken genom mikronisering. Små partiklar har större yta → löser sig snabbare i vätska.
C. Använda saltformer av läkemedlet. Salter är ofta mer vattenlösliga → löser sig snabbare i mag-tarmkanalen.
D. Tillsätta ytaktiva ämnen (surfaktanter). Surfaktanter förbättrar vätskans kontakt med läkemedlet → förbättrar vätning och löslighet.
Varför väljer man ibland att göra en suspension i stället för en lösning?
A. Suspensioner kan förbättra hållbarheten hos hydrolyskänsliga läkemedel. Om läkemedlet bryts ner i vatten (till exempel genom hydrolys) håller det längre i fast form i en suspension.
C. Suspensioner gör det möjligt att förlänga frisättning och effekt. Läkemedlet löses upp långsamt från partiklarnas yta → ger en långsammare och mer kontrollerad frisättning.
Suspensioner skyddar läkemedel som är känsliga för vatten och kan användas för att få långvarig effekt. Därför väljs suspension ofta vid behov av bättre hållbarhet eller modifierad frisättning.
I vilka typer av läkemedelsberedningar kan man använda emulsioner?
A. Orala beredningar för systemisk behandling
Exempel: fettlösliga vitaminer eller läkemedel som tas upp via tarmen.
B. Topikala beredningar för huden
Emulsioner används ofta som krämer för lokal effekt.
C. Rektala beredningar för lokal behandling
Emulsioner kan användas i t.ex. rektalskum eller suppositorier med lokal verkan.
D. Parenterala beredningar för intravenös administrering
Exempel: fettemulsioner för näring eller lipofila läkemedel.
Varför används natriumkarboxymetylcellulosa och polysorbat 80 i en oral suspension som Eusaprim, och hur påverkar de blandningens egenskaper?
Natriumkarboxymetylcellulosa (CMC):
I. Den troligaste orsaken är att det används som viskositetshöjare för att minska att partiklar sjunker till botten.
II. Det gör vätskan tjockare, vilket hjälper till att hålla partiklarna svävande och ger en stabil suspension.
Polysorbat 80:
I. Den troligaste orsaken är att det används som ytaktivt ämne för att förbättra partiklarnas vätning.
II. Det minskar ytspänningen så att partiklar sprids bättre i vätskan och inte klumpar ihop sig.
Vilket alternativ gör inte att läkemedlet löser sig bättre?
Att öka partikelstorleken.
Större partiklar har mindre yta i förhållande till sin volym, vilket gör att de löser sig långsammare. Det sänker lösligheten. För att öka löslighet används istället t.ex. pH-justering, co-solvents, mikronisering (mindre partiklar) eller komplexbildning med t.ex. cyklodextriner.
Vad är kakning och flockulering?
Kakning är när partiklar i en suspension packas hårt i botten efter sedimentering. Det bildas en kompakt bottensats som är svår att skaka upp igen. Detta är ett problem för användaren.
Flockulering innebär att partiklar samlas i lösa flockar som snabbt sedimenterar men lätt skakas upp igen. Det ger en stabil och användarvänlig suspension.
Kakning är när partiklar i en suspension packas hårt i botten efter sedimentering. Det bildas en kompakt bottensats som är svår att skaka upp igen. Detta är ett problem för användaren.
Flockulering innebär att partiklar samlas i lösa flockar som snabbt sedimenterar men lätt skakas upp igen. Det ger en stabil och användarvänlig suspension.
I vilket avsnitt i mag-tarmkanalen löser sig en svag bas bäst?
Magsäcken. I magsäcken är pH lågt, vilket gör att en svag bas blir laddad och mer löslig i vatten. Därför löses den bäst i magsäcken.
Beskriv två olika sätt (utan hjälpämnen) att öka upplösningshastigheten av ett läkemedel. Mekanismerna ska vara olika.
1. Minska partikelstorleken. Mindre partiklar ger större yta, vilket gör att läkemedlet löses upp snabbare. (Större kontaktyta mellan läkemedel och vätska.)
2. Omvandla kristallin form till amorf form. Amorfa ämnen har högre energi och löses därför upp snabbare än kristallina ämnen, eftersom bindningarna är svagare.
Dessa två metoder ökar upplösningen via olika mekanismer:ytarea (partikelstorlek) och strukturenergi (kristallin vs amorf).
cytostatika är exempel på läkemedel som är instabila i lösning. Ange de två vanligaste nedbrythingsvägarna för et läkemedel i lösning. Ge även två olika exempel på hur man kan stabilisera en lösning för nedbrytning för var och en av nedbrytningsvägarna.
Vilka två nedbrytningssätt är vanligast i lösning, och hur kan man förhindra dem?
Nedbrytningsväg 1: Hydrolys. Stabilisering: Justera pH till stabilt område eller använd buffert.
Nedbrytningsväg 2: Oxidation. Stabilisering: Tillsätt antioxidant eller skydda mot syre och ljus.
Din projektgrupp har fått som uppgift att utforma en emulsion för injektionsbruk i stället för en injektionslösning som var förknippad med vissa problem. Diskutera kortfattat tva olika problem som kan vara orsaken til att man blir tvungen att göra en emulsion
1, Läkemedlet är olösligt i vatten
→ Om läkemedlet inte går att lösa i en vattenbaserad injektionslösning, kan det istället lösas i en oljefas och ges som olja-i-vatten-emulsion.
2. Läkemedlet är irriterande eller vävnadstoxiskt i lösning
→ Genom att kapsla in läkemedlet i oljedroppar minskar direktkontakt med vävnaden → bättre tolerans och mindre irritation.
Suspensioner används inom många administreringsvägar, exempelvis oralt, parenteralt och för inhalationsbruk. Varför väljer man ibland att göra en suspension i stället för en lösning?
Orsak 1:Läkemedlet löser sig inte i vatten eller andra vätskor. Då kan man inte göra en lösning, men det går att göra en suspension där partiklarna är fördelade i vätskan.
Orsak 2: Suspension ger ofta långsammare frisättning av läkemedlet. Det kan vara bra om man vill ha en längre effekt och slippa ge läkemedlet ofta.
Var i mag-tarmkanalen släpps läkemedlet ut om det är dragerat med ett hölje som bara löses upp vid pH över 6?
Tunntarmen. I tunntarmen är pH över 6, vilket gör att det pH-känsliga höljet löses upp där. I magsäcken är pH surt (runt 1–3), så där sker ingen frisättning. Därför sker frisättningen främst i tunntarmen
Et nasalt läkemedel har följande komposition:
Dispergerbar celulosa (mikrkristalin celulosa ohc natriumkarboximety/celulosa (891:1, w/w)), Polysorbat 80, Kaliumsorbat E202, Glukos, vattenfri, Dinatriumedetat, Saltsyra, koncentrerad, Askorbinsyra E300, Vatten för injektionsvätskor
a) Vilken typ av fysikaliskt system är det troligen?
Suspension.Produkten innehåller dispergerbar cellulosa, vilket tyder på att fasta partiklar är finfördelade i en vätska.
b) Vilken läkemedelsform är det troligen?
Nässpray. Kompositionen innehåller hjälpämnen som är vanliga i flytande beredningar för nasal administrering, som polysorbat 80 (ytaktivt medel) och vatten för injektionsvätskor.
c) Vilka två krav måste den aktiva substansen uppfylla för att ge effekt via näsan?
1. Tillräckligt hög vattenlöslighet – för att snabbt kunna tas upp genom nässlemhinnan. 2. Snabb permeabilitet genom slemhinnan – för att snabbt nå systemcirkulationen innan det rinner ut eller sväljs.
Vad sänker lösligheten istället för att öka den?
Att öka partikelstorleken sänker lösligheten. Mindre partiklar har större yta och löser sig snabbare. Större partiklar löser sig långsammare.
Vad stämmer om emulsioner?
Tillsats av salt kan försämra hållbarheten hos emulsioner. Salt kan påverka laddningen på dropparna och leda till att de klumpar ihop sig (koalescens).
Viskositeten för en suspension visade sig öka med ökad skjuvhastighet vilket skapade problem vid injektion av suspensionen. Vad kallas detta reologiska beteende?
Det kallas dilatant beteende. En dilatant suspension blir tjockare ju mer man rör om, vilket kan göra den svår att injicera.
Eusaprim är en oral mixtur i form av en suspension innehållande ett antibakteriellt medel. Varför används natriumkarboximetylcellulosa och polysorbat 80 i en oral antibiotikasuspension, och hur hjälper de?
1. Natriumkarboximetylcellulosa (Na-CMC): Partiklar i en suspension sjunker ofta till botten vid lagring (sedimentation). Na-CMC ökar vätskans viskositet, vilket gör att partiklar rör sig långsammare och håller sig jämnt fördelade längre.
2. Polysorbat 80: Den aktiva substansen kan vara dåligt löslig i vatten och vill hellre bilda klumpar. Polysorbat 80 är ett ytaktivt ämne som minskar ytspänningen och hjälper partiklar att spridas jämnt i vätskan.
Emulsionssalvor (v/o), dvs krämer, är känsliga för temperaturändringar. Vilka två hållbarhetsproblem kan uppstå för en v/o-emulsionssalva (kräm) vid höga temperaturer och vilka två vid låga temperaturer?
Vid höga temperaturer:
1. Fasuppdelning: Vattnet och oljan kan separera → krämen blir instabil och svår att applicera. Varför? Värmen minskar viskositeten och bryter emulsionen.
2. Ökad mikrobiell tillväxt: Högre temperaturer kan gynna tillväxt av bakterier om konservering är otillräcklig. Varför: Mikroorganismer växer snabbare i värme.
Vid låga temperaturer:
1. Kristallisation av fetter eller emulgatorer: Vissa ämnen i krämen kan kristallisera → krämen får kornig konsistens. Varför: Kalla temperaturer gör att vissa fetter stelnar.
2. Frysning av vattenfasen: Om krämen fryser → iskristaller kan förstöra emulsionens struktur.
Varför: Frysning spräcker emulsionsdroppar → permanent fasuppdelning.
Vilka är två vanliga orsaker till låg biotillgänglighet vid oral användning, och hur kan man lösa det med hjälp av formulering?
1: Låg löslighet i vatten → läkemedlet löser sig dåligt i mag-tarmkanalen. Använd t.ex. co-solvent, komplexbildning (cyclodextrin) eller mikronisering för att öka lösligheten.
2: Första-passage-metabolism i levern → stor del av läkemedlet bryts ner innan det når blodet. Använd alternativ beredningsform (t.ex. enterotablett eller rektal beredning) eller skydda substansen med polymerer som styr frisättningen.3b) Vilken läkemedelsform är det, varför, och vad har de understrukna ämnena för funktion?
Verksamt ämne: esomeprazolmagnesium-trihydrat, som i kroppen omvandlas till esomeprazol 20 mg respektive 40 mg.
Varför valde man en tablett med dragerade granulatkorn och konstant frisättning för att minska variation i plasmaprofil? Ge även två andra vanliga skäl till att använda denna typ av formulering?
Svar:
a) Troligaste anledning till jämn plasmaprofil:
b) Två andra vanliga orsaker:
a) En formulering med konstant frisättning ger en jämn frisättning av läkemedlet oavsett om man äter eller inte. Det minskar variation i upptag och plasmanivåer.
b) Längre effekt: Konstant frisättning ger längre duration, vilket minskar doseringsfrekvensen och ökar följsamhet.
Vilka fyra saker är viktiga när man väljer vilken läkemedelsform ett läkemedel ska ha?
1. Läkemedlets löslighet – styr om det kan ges som lösning eller behöver ges i fast form.
2. Stabilitet – påverkar om det klarar lagring som lösning, suspension eller fast form.
3. Patientens behov – t.ex. ålder, sväljsvårigheter eller behov av snabb effekt.
4. Administreringsväg – t.ex. om det ska tas oralt, som injektion eller via huden.
En farmakologiskt aktiv substans föreligger i form av en svag syra med pKa 4,3. Lösligheten för den oladdade formen av substansen i vatten är cirka 80 g/mL. Hur stor förväntas lösligheten ivatten vara idet pH som magsäcken vanligtvis har?
svar:80 µg/mL
Magsäcken har lågt pH (ca 1–2), vilket gör att en svag syra till stor del är oladdad och därmed har låg löslighet. Men den totala lösligheten påverkas också av den joniserade formen. Rätt svar är ca 80 µg/mL, eftersom lågt pH ger låg andel joniserad form men ändå viss löslighet.
Emulsioner är fysikaliskt instabila system som käver stabilisering. Hur motverkas gräddsättning (creaming) vanligtvis ien olja-i-vatten-emulsion?
svar: Minska oljans droppstorlek
Gräddsättning beror på att dropparna stiger på grund av låg densitet. Detta kan minskas genom att göra dropparna mindre. Mindre droppar stiger långsammare enligt Stokes lag, vilket förbättrar stabiliteten.
Viskositeten för en suspension visade sig öka med ökad skjuvhastighet vilket skapade problem vid injektion av suspensionen. Vad kallas detta reologiska beteende?
Med andra ord vad kallas det när en suspension blir trögare vid snabb omrörning?
svar: Dilatant. En dilatant vätska blir mer trögflytande när man rör snabbt, vilket kan göra det svårare att injicera en suspension.
Vad har mannitol och bensalkoniumklorid för funktion i ögondroppar?
svar:
Mannitol: Isotonimedel. Det håller samma osmotiska tryck som ögat så att det inte svider.
Bensalkoniumklorid: Konserveringsmedel. Det skyddar mot bakterietillväxt i ögondropparna.
a) Vad är Ostwaldsmognad?
b) Förklara varför Ostwaldsmognad kan vara problematiskt ur et hallbarhetsperspektiv?
c) Hur kan man motverka Ostwaldsmognad?
a) Ostwaldsmognad betyder att små partiklar i en suspension löses upp och sedan ombildas till större partiklar med tiden.
b) Partiklarna blir större, vilket gör att de sjunker snabbare – suspensionen blir mindre stabil.
Det kan påverka doseringen eftersom partiklarna inte är jämnt fördelade längre.
c) Använd ytaktiva ämnen (t.ex. polysorbat) eller skyddsämnen som bildar ett lager runt partiklarna. Det gör att partiklarna inte löses upp lika lätt eller växer. Man kan också göra alla partiklar lika stora från början med mikronisering.
Vad betyder "maximalt absorberad dos (MAD)" vid oral tillförsel?
Den högsta dosen av läkemedlet som når blodomloppet efter oral administering
Vad har borsyra, polysorbat 80, hypromellos och natriumedetat för funktion i ett ögondroppspreparat, och hur kan de påverka upptaget av det verksamma ämnet?
Borsyra Funktion: pH-justerare. Borsyra hjälper till att hålla pH stabilt så att ögat inte irriteras. Ett lämpligt pH ger också bättre löslighet och därmed bättre upptag av läkemedlet.
Polysorbat 80. Funktion: Emulgator och lösningsmedel. Hjälper till att lösa läkemedel som inte är vattenlösliga. Det ökar mängden upplöst läkemedel i ögat och därmed förbättras upptaget.
Hypromellos. Funktion: Viskositetsökare. Gör ögondropparna trögflytande så att de stannar längre på ögats yta. Det ger längre kontakt med slemhinnan och bättre absorption.
Natriumedetat Funktion: Kelatbildare. inder metalljoner som annars kan bryta ner läkemedlet. Det stabiliserar lösningen och ökar hållbarheten.