modul 3
Autoklavering är en vanlig steriliseringsprocess. Autoklaveringsprocessen brukar delas in i tre olika faser. Ange namnet på faserna i figuren nedan.
Fas 1: Uppvärmningsfas (come-up time): Temperaturen och trycket i kammaren ökar tills steriliseringstemperatur (t.ex. 121 °C) nås.
Fas 2: Steriliseringsfas (holding time / exposure phase): Produkten hålls vid steriliserande temperatur under en bestämd tid för att säkerställa mikrobiell inaktivering.
Fas 3: Kylfas (cooling phase): Temperaturen och trycket sänks kontrollerat tills produkten är nedkyld.
De vanligaste sätten att administrera parenterala läkemedel är intravenöst, intramusklärt och subkutant. Para ihop rätt fysikaliska system med rätt parenterala administreringssätt:
Subkutant - vattensuspension
Intramuskulärt - oljelösning
Intravenöst - vattenlösning
En viktig fråga vid administrering av parenterala beredningar är deras säkerhet. Ange tre farmaceutiska grundkrav som ställs på parenterala beredningar för att dessa ska vara säkra att administrera. Ge även exempel på en kontrollmetod för var och en av dessa grundkrav.
1. Sterilitet Produkten får inte innehålla några levande mikroorganismer.
Kontrollmetod: Sterilitetstest enligt farmakopé (ex. inkubation i näringsmedium).
2. Partikelfrihet. Får ej innehålla synliga eller subvisuella partiklar.
Kontrollmetod: Visuell inspektion samt ljusspridningsmetod (ex. partikelmätning )
3. Grundkrav 3: Apyrogenitet Får inte innehålla pyrogener (feberframkallande ämnen).
Kontrollmetod: LAL-test för endotoxine
Bifogat finns produktresumén för produkten Prednisolon mibe. Prednisolon mibe10 mg/ml ögondroppar, suspension
Din uppgift är att kortfattat och tydligt beskriva den huvudsakliga funktionen för följande hjälpämnen i beredningen. Beskrivningen ska även innehålla hur dessa hjälpämnen kan påverka upptaget av aktiv substans i ögat.
Svar:
Borsyra
Buffert som justerar pH till ögats fysiologiska nivå (ca pH 7,4). Rätt pH ökar komforten och stabiliteten, vilket gynnar upptaget i ögat.
Polysorbat 80
Ytaktivt ämne som löser och stabiliserar den svårlösliga substansen prednisolon. Ökar lösligheten → förbättrar tillgänglig mängd aktiv substans för absorption.
Hypromellos
Viskositetsökande ämne som förlänger kontakttiden på ögats yta. Längre retentionstid ger bättre absorption av prednisolon.
Varför natriumedetat?
Natriumedetat (EDTA) binder metalljoner som kan katalysera oxidation. Skyddar mot nedbrytning och förstärker konserveringsmedlets effekt → stabilare och säkrare produkt.
Vad betyder steriliseringssäkerhet – hur liten är risken att det finns en levande mikrob kvar i en steril beredning?
svar: 1 /1 000 000
Steriliseringssäkerhet, eller Sterility Assurance Level (SAL), betyder att sannolikheten för att en levande mikroorganism finns kvar efter sterilisering är högst 1 på 1 miljon enheter. Detta är standardkravet för parenterala och andra sterila läkemedel enligt internationella riktlinjer. Man accepterar maximalt en risk på 1 mikroorganism per 1 miljon enheter efter korrekt sterilisering.
Vid sterilfiltrering av vätskor ska ett s.k. absolutfilter med en pordiameter som inte överskrider ett av följande användas, vilken?
svar: 0,22 mikrometer
Bakterier är vanligtvis större än 0,22 mikrometer. Därför är detta den minsta tillåtna porstorleken som säkert kan avlägsna alla levande mikroorganismer i en vätska. Det är den standardstorlek som används vid sterilfiltrering enligt läkemedelsstandard. 0,22 mikrometer är tillräckligt fint för att ta bort bakterier och uppnå sterilitet i vätskor.
Vad stämmer bäst om ögondroppar?
svar: Natriumklorid tillsätts ofta ögondroppar för att justera toniciteten
Ögat är känsligt för skillnader i saltbalans. Om ögondropparna inte har rätt salthalt (tonicitet), kan de svida eller irritera. Därför tillsätts natriumklorid för att göra lösningen isoton med tårvätskan. Natriumklorid hjälper till att göra ögondroppar bekväma för ögat genom att justera salthalten.
3d) En viktig fråga vid administrering av parenterala beredningar är deras säkerhet. Ange och förklara tre farmaceutiska grundkrav som ställs på parenterala beredningar för att dessa skall vara säkra att administrera. Ge även exempel på en kontrollmetod för var och en av dessa grundkrav.
svar:
Grundkrav 1: Sterilitet: Parenterala läkemedel måste vara helt fria från levande mikroorganismer eftersom de injiceras direkt in i kroppen, där det inte finns något skydd som mag-tarmkanalen kan ge. Sterilitetstest enligt farmakopé – exempelvis inkubation i näringsmedium under specifika förhållanden för att kontrollera om tillväxt sker.
Grundkrav 2: Partikelfrihet: Läkemedlet får inte innehålla synliga eller osynliga partiklar, eftersom partiklar kan blockera blodkärl eller ge upphov till inflammation. Partikeltest med ljusblockeringsmetod eller mikroskopi – kontrollerar förekomst och storlek på partiklar enligt fastställda gränsvärden.
Grundkrav 3: Rätt pH och isotoni: Läkemedlet ska ha ett pH och en osmotisk styrka som kroppen kan tolerera, annars riskerar det att irritera vävnaden eller orsaka smärta och skador. pH-mätning med pH-meter och mätning av osmolalitet med osmometer.
Hur bestämmer man hur rena olika tillverkningslokaler för läkemedel måste vara? Förklara kort de två principerna.
1. Partikelnivå i luften: Man mäter hur många partiklar av olika storlek som finns i luften. Ju färre partiklar, desto högre renhetsklass. Detta avgörs med hjälp av partikelräknare.
2. Mikrobiologisk renhet: Man kontrollerar hur mycket mikroorganismer (t.ex. bakterier) som finns i luften och på ytor. Detta görs med odlingsplattor eller luftprovtagning.
Vilken porstorlek ska ett filter ha vid sterilfiltrering av vätskor?
svar: 0,22 mikrometer. För att en vätska ska bli steril måste filtret kunna ta bort bakterier. Bakterier är större än 0,22 mikrometer, så detta är den största porstorleken som garanterar sterilitet vid filtrering. Andra porstorlekar släpper igenom bakterier eller används för andra ändamål.
Hur påverkar pH-upptaget av ett ögondroppsläkemedel i kammarvattnet om substansen är oladdad vid alla pH? Förklara varför koncentrationen:
a) Minskningen i pH-intervallet 2–4:
b) Ökningen i pH-intervallet 4–6:
c) Minskningen i pH-intervallet 6–8:
svar:
a) Minskningen i pH-intervallet 2–4:
Vid lågt pH (2–4) är ögats epitel tätt och ogenomträngligt, vilket gör att substansen inte kan tas upp lika bra. Därför blir koncentrationen i kammarvattnet låg.
b) Ökningen i pH-intervallet 4–6:
Vid detta pH blir epitelet mer genomsläppligt, vilket förbättrar upptaget. Dessutom är substansen fortfarande oladdad och därmed lipofil, vilket underlättar diffusion genom hornhinnan. Därför stiger koncentrationen i kammarvattnet.
c) Minskningen i pH-intervallet 6–8:
Vid högre pH kan substansen börja fällas ut eller bli mindre löslig i tårvätskan. Då minskar mängden läkemedel som kan passera hornhinnan, och koncentrationen i kammarvattnet sjunker.
Hur steriliseras en injektionsvätska med följande komposition lämpligast?
desmopressin (peptid) 4 μg
natriumklorid 9 mg saltsyra q.s.
vatten för injektionsvätskor ad 1 ml
svar: Aseptisk tillverkning följt av sterilfiltrering
Desmopressin är en peptid som kan brytas ner vid värme. Därför går det inte att använda autoklavering eller torrsterilisering. Filtrering genom bakterietäta filter bevarar substansens stabilitet och säkerställer sterilitet.
Matcha hjälpämnena i Timosan med rätt funktion.
svar:
- Karbomer fungerar som viskositetshöjare. Det gör ögondroppen trögare så den stannar längre i ögat.
- Sorbitol används för att göra lösningen isoton så att den känns behaglig i ögat.
- Polyvinylalkohol är också en viskositetshöjare som förbättrar smörjningen.
- Bensalkoniumklorid är ett konserveringsmedel som hindrar tillväxt av mikroorganismer i flaskan.
Vad är viktigt att tänka på när man tillverkar ögondroppar som Latanoprost STAD
1. Fyra krav för säkerhet och att undvika irritation:
- Lösningen ska vara steril för att undvika infektion.
- Den ska ha rätt pH (nära tårvätskans pH) för att inte svida.
- Den ska vara isoton för att inte skada hornhinnan.
- Den ska ha låg viskositet så den fördelas jämnt och snabbt i ögat.
2. Tillverkning vid värmekänslig substans:
- Man använder aseptisk tillverkning i steril miljö utan värme.
- Sterilisering sker genom sterilfiltrering, inte autoklavering.
3. Varför bara 1–2 % tas upp via ögat:
- Tårar spolar snabbt bort läkemedlet.
- Substansen kan inte lätt passera hornhinnans barriär.
- Mycket läkemedel rinner ut eller dräneras via tårkanaler.
4. Krav på endosförpackning (2,5 ml flaska):
- Förpackningen ska vara steril och hålla tätt.
- Materialet får inte påverka läkemedlet.
- Det får inte komma in luft eller mikroorganismer efter öppning.
Vilka tre krav måste parenterala läkemedel uppfylla för att vara säkra att ge? Ge också ett exempel på hur varje krav kan kontrolleras.
Grundkrav 1: Sterilitet. För att undvika infektioner måste beredningen vara fri från mikroorganismer. Kontrollmetod: Sterilitetstest – t.ex. inkubering i näringslösning och kontroll för bakterietillväxt.
Grundkrav 2: Fri från pyrogener. Pyrogener (t.ex. endotoxiner) kan ge feber och allvarliga reaktioner. Kontrollmetod: LAL-test (Limulus Amebocyte Lysate) som reagerar på endotoxiner.
Grundkrav 3: Partikelfrihet. Synliga partiklar kan orsaka inflammation eller blockera blodkärl. Kontrollmetod: Visuell inspektion eller partikelräkning med ljusspridning.
Vilka tre steg ingår i autoklavering och vad händer i varje steg? Under vilket steg dör flest mikroorganismer?
Fas 1: Uppvärmningsfas (luftavlägsning). Ångan fyller kammaren och luften trycks ut. Temperaturen stiger. Ånga måste komma i kontakt med alla ytor för att sterilisera effektivt.
Fas 2: Sterilisering (hållfas). Här hålls konstant hög temperatur, oftast 121 grader i 15 minuter. Det är i denna fas som största avdödningen sker eftersom värmen är tillräcklig för att döda mikroorganismer.
Fas 3: Kylfas (tryckutjämning). Ångan släpps ut och temperaturen sjunker. Produkten kyls ner men inga fler mikroorganismer dör här.
Största avdödningen sker under sterilisering (hållfasen) eftersom temperaturen är hög och hålls stabil.
Ett ögondroppspreparat har följande komposition:
Aktiv substans, bensalkoniumklorid, sorbitol, polyvinylalkohol, karbomer, natriumacetattrihydrat, lysinmonohydrat och sterilt vatten.
Vilken funktion har bensalkoniumklorid iberedningen?
Bensalkoniumklorid är ett konserveringsmedel. Det används för att hindra tillväxt av bakterier i ögondropparna efter att flaskan öppnats. Det gör att produkten håller längre och är säker att använda under hela hållbarhetstiden.
Vilka ytterligare t v krav ställs pà ögonberedningar förutom sterilitet?
Ögondroppar ska vara isotoniska och isohydriska. Isotoni gör att ögondropparna inte svider i ögat, och isohydri (rätt pH) minskar risken för irritation och skador på ögats vävnad.
Vilket är ett krav i farmakopén för parenterala läkemedel?
svar: Parenterala produkter måste vara sterila.
Det är ett grundläggande säkerhetskrav eftersom de injiceras direkt i kroppen och då får inte mikroorganismer finnas med. Sterilitet skyddar patienten från infektioner och allvarliga biverkningar.
Vilken funktion har sorbitol och karbomer i ögondroppar?
Sorbitol används för att göra ögondropparna isotoniska, alltså att de har rätt salthalt så att det inte svider i ögat.
Karbomer fungerar som ett förtjockningsmedel som ökar viskositeten, vilket gör att droppen stannar längre på ögats yta och ger längre effekt.
Hur steriliseras en injektionsvätska med följande komposition lämpligast?
- desmopressin (peptid) 4 μg, natriumklorid 9 mg, saltsyra q.s, vatten för injektionsvätskor ad 1 ml
svar: Aseptisk tillverkning följt av sterilfiltrering.
Man använder aseptisk tillverkning följt av sterilfiltrering eftersom desmopressin är en känslig peptid som kan förstöras av värme. Autoklavering eller strålning skulle bryta ner läkemedlet.
Följande tabell anger D-värdet för process 1-4 vid temperaturen 120°C. Vilken process är den mest effektiva?
svar: process 4
Process 4 är mest effektiv eftersom den har lägst D-värde. Ett lägre D-värde betyder att det tar kortare tid att döda 90 procent av mikroorganismerna, vilket gör processen snabbare och mer effektiv.
2e) På APL i Umeå tillverkas Teofyllin 4,5 mg/ml, injektionsvätska (10 ml injektionsflaska).
Vilken steriliseringsmetod är bäst för teofyllin-injektionsvätska? Förklara varför och vilka saker som är viktiga under processen.
Autoklavering är lämplig eftersom teofyllin är stabil i vattenlösning och tål värme. Autoklavering är en säker, enkel och kostnadseffektiv metod. Viktiga processparametrar är temperatur (vanligtvis 121 grader), tid (minst 15 minuter) och ångpenetration för att säkerställa att hela innehållet blir sterilt.
Vad har borsyra, polysorbat 80, hypromellos och natriumedetat för funktion i ett ögondroppspreparat, och hur kan de påverka upptaget av det verksamma ämnet?
Borsyra Funktion: pH-justerare. Borsyra hjälper till att hålla pH stabilt så att ögat inte irriteras. Ett lämpligt pH ger också bättre löslighet och därmed bättre upptag av läkemedlet.
Polysorbat 80. Funktion: Emulgator och lösningsmedel. Hjälper till att lösa läkemedel som inte är vattenlösliga. Det ökar mängden upplöst läkemedel i ögat och därmed förbättras upptaget.
Hypromellos. Funktion: Viskositetsökare. Gör ögondropparna trögflytande så att de stannar längre på ögats yta. Det ger längre kontakt med slemhinnan och bättre absorption.
Natriumedetat Funktion: Kelatbildare. inder metalljoner som annars kan bryta ner läkemedlet. Det stabiliserar lösningen och ökar hållbarheten.