Interaktioner
Vad heter läkemedelssäkerhet med ett finare ord?
Farmakovigilans
Vad finns det för riskfaktorer kopplat till interaktion?
- Äldre
- Polyfarmaci
- Nedsatt njur-lever funktion
- Njursjukdom
- Lekemedel med smalt terapeutisk bredd
- Läkemedel som påverkar metaboliserande enzymsystem
- Omgivningsfaktore
Vilka fyra grupper delas interaktioner in i?
🟢 A – Ingen kliniskt relevant interaktion - 15 %
- Interaktionen saknar praktisk betydelse.
- Ingen åtgärd behövs.
🟡 B – Osäker eller mindre klinisk betydelse 42,5 %
- Interaktionen finns teoretiskt eller är dåligt dokumenterad.
- Oftast behövs ingen särskild åtgärd.
🟠 C – Kliniskt relevant interaktion - 38,3 %
- Kan påverka behandlingens effekt eller säkerhet.
- Dosjustering eller uppföljning krävs.
🔴 D – Kliniskt allvarlig interaktion - 3,8 %
- Bör undvikas.
- Kombinationen kan ge allvarliga biverkningar eller utebliven effekt.
. Kräver byte av läkemedel.
Varje interaktionsgrad har en fem gradig skala. Vad står skalan för?
0 Data från studier av andra läkemedel med liknande egenskaper – ingen direkt dokumentation för just detta läkemedel/par.
1 Data från ofullständiga fallrapporter och/eller in vitro-studier – mycket begränsad dokumentation.
2 Data från väldokumenterade fallrapporter – flera enskilda rapporter men inga större kontrollerade studier.
3 Data från studier på friska försökspersoner och/eller pilotstudier på patienter – vissa kliniska studier, men inte stora.
4 Data från kontrollerade studier på relevant patientpopulation – stark dokumentation.
Vilka farmadynamiska interaktioner finns det?
När effekten av ett läkemedel förändras av ett läkemedel utan att koncentrationen av läkemedel ändras.
- Samma receptor i olika/samma organ
- Olika receptorer i samma organ
- Olika receptorer i olika organ
Ge ex. på interatktioner av farmakodynamisk art.
🔴 1. Förstärkt effekt (additiv/synergistisk)
💊 Warfarin + NSAID
Båda ökar blödningsrisken
Warfarin påverkar koagulationen
NSAID hämmar trombocyternas funktion
➡️ Ökad risk för allvarlig blödning
💊 Morfin + bensodiazepiner
Båda dämpar centrala nervsystemet
➡️ Ökad risk för andningsdepression
💊 ACE-hämmare + kaliumsparande diuretika
Båda höjer kalium
➡️ Risk för hyperkalemi
🟡 2. Motverkande effekt (antagonism)
💊 NSAID + ACE-hämmare
ACE-hämmare sänker blodtryck
NSAID kan minska blodtryckssänkande effekt
➡️ Sämre behandlingseffekt
💊 Beta-2-agonist (t.ex. salbutamol) + icke-selektiv betablockerare (t.ex. propranolol)
Den ena vidgar luftrören
Den andra blockerar effekten
➡️ Minskad effekt vid astmabehandling
🔵 3. Ökad biverkningsrisk via samma organ
💊 Två läkemedel som förlänger QT-tiden
(t.ex. vissa antidepressiva + vissa antibiotika)
➡️ Ökad risk för hjärtarytmi
Vilka tre begrepp finns det kopplat till effekten av interaktioner?
• Additiv effekt 1+1=2
• Synergistisk effekt - sammanlagda effekten av två lm blir större än summan av deras individuella effekter 1+1 > 2
• Potentiering – en substans kan förstärka en annan substans
0 + 1 > 1
Ge ex. på interaktioner av farmakokinetisk art
När det ena läkemedlet påverkar det andra läkemedlets
farmakokinetik. Ändring i plasmakoncentrationen!
- Absorption
- Distribution
- Elimination
Beskriv interaktion i absorptionsfasen
- Komplexbildning Ex. kalcium, järn som blir ett så stort komplex att det inte kommer ut genom tarmcellerna
- Mag-tarmkanalens peristaltik (rörelse) - ökad eller sänkt tömningshastighet
- Mag-tarmkanalens pH- förändringar i pH
- Mag-tarmkanalens bakterieflora- ex. p-piller, antibiotika
- Transportproteiner
Beskriv interaktion i distributionsfasen
- Displacement - hur läkemedlet fördelar sig (har bara klinisk betydelse för läkemedel med väldigt litet terapeutiskt fönster eller som i väldigt hög grad binder till plasmaproteiner). Ett annat ämne tränger bort läkemedlet från plasmaproteinerna och koncentrationen av läkemedel ökar i blodet.
- Transportproteiner ex. p-glykoprotein hämmar eller inducerar
Beskriv interaktion i elimineringsfasen
- Enzyminduktion enzymökning av cytokromerna:
Fas I Oxidation, Hydrolys eller Reduktion, styrs av cytokrom P-450- enzymer i lever hos människa = gör läkemedlet mer reaktivt så att det kan binda till ämnen som gör slutprodukten mer vattenlösligt = Fas II konjugering
- Enzymhämning/enzyminhibition av cytokromerna
- Njurelimination
Hur kan genetiska faktorer (och läkemedel) påverka interaktionen?
Vi har t ex olika mycket cytokromer i levern som gör att läkemedel elimineras olika.
Långsam (slow) metaboliserare:
Exempel på möjliga konsekvenser för läkemedelseffekten:
- Minskad första passage‐metabolism
- ökad biotillgänglighet
- minskad eliminationshastighet
ger för stark effekt av läkemedlet (biverkningar, toxiska effekter).
Aktiv metabolit bildas långsammare från inaktivt
förstadium (“pro‐drug”) ger minskad terapeutisk
effekt.
Snabba metaboliserare
Möjliga konsekvenser på läkemedelseffekten:
- Avsaknad av terapeutisk effekt eller för svag effekt vid normal dosering.
- För mycket av aktiv metabolit bildas från inaktiv
“pro‐drug” –för kraftig effekt.
Vad leder CYP-enzyminhibitation till ?
Vid hämning av metabolismen konkurrerar läkemedel om enzymen. Om metabolismen minskar till följd av sådan konkurrens kan läkemedelskoncentrationen i kroppen bli högre än vad den annars skulle bli.
Vad leder ökning (induktion) av CYP-enzymer till ?
Läkemedel och substanser kan inducera CYP-enzymer, d v s de stimulerar uttrycket av CYP-enzym och mängden CYP-enzymer blir då större än normalt.
Läkemedel som bryts ner av de inducerade CYP:arna kommer då att brytas ner snabbare än normalt, få förkortad halveringstid och lägre serumkoncentration med risk för minskad eller utebliven läkemedelseffekt som följd.
Beskriv påverkan på eliminering via njurarna
1. Konkurrens om aktiv tubulär sekretion
- I proximala tubuli finns aktiva transportörer (t.ex. OAT och OCT) som transporterar läkemedel från blodet till urinen. Om två läkemedel använder samma transportör kan de konkurrera med varandra, vilket leder till:
- Minskad utsöndring
- Ökad plasmakoncentration
- Förlängd halveringstid
- Ökad risk för biverkningar/toxicitet
2. Förändrat urin-pH (påverkar reabsorption)
Läkemedel kan vara svaga syror eller baser. Deras joniseringsgrad beror på urinens pH.
- Sur urin → svaga syror reabsorberas lättare
- Alkalisk urin → svaga syror joniseras → ökad utsöndring
Interaktioner som förändrar urinens pH kan därför ändra eliminationen. T ex Natriumbikarbonat kan alkalisera urin → ökar utsöndring av svaga syror som Acetylsalicylsyra. Detta utnyttjas vid förgiftningar.
3. Påverkan på njurblodflöde och GFR
Läkemedel som minskar njurens blodflöde minskar också filtrationen. T ex NSAID minskar prostaglandinsyntes → minskat njurblodflöde → minskad elimination av vissa läkemedel.
ACE-hämmare kan också påverka filtrationstrycket.
Summering: Interaktioner i njurarna kan:
🔺 Öka plasmakoncentration
🔻 Minska utsöndring
⏳ Förlänga halveringstid
⚠️ Öka toxicitetsrisk
De viktigaste mekanismerna är:
- Konkurrens om tubulär sekretion
- Förändrat urin-pH
- Påverkan på GFR
- Transportörhämning
Ge ex. på livsmedel och naturmedel som påverkar interaktion
- Johannesört - inducerar CYP 3A4
- Vitlök - verkar blodförtunnande
- Ginko biloba - verkar blodförtunnande
- Ginseng - verkar blodförtunnande
- Omega -3 - verkar blodförtunnande
- Mjölk - komplexbindning
- Grapefruktjuice - hämmar CYP3A4
- K-vitamin - tillförsel via kosten motverkar warfarins (blodförtunnande läkemedel) effekt
- Rökning - inducerar CYP1A2
- Kaffe - hämmar CYP1A2
- Alkohol - hämmar leverenzymer om intag under några dagar, ger induktion av samma enzym efter veckor-månader